同年的八月，荆州的刘表病逝，鲁肃便向孙权进言说：荆楚之地和我们江东相邻，顺水可以到达北方，外面连接江，汉两郡，还有大山作为屏障，可以说固若金汤，而且荆州沃野万里，百姓富足，如果占领了这一块宝地，那就是建立了当皇帝的基础了。现在刘表死了，他的两个儿子又不和睦，使得军中的将领们分成了两派。加上刘备是个枭雄，和曹操闹过矛盾才不得已投靠的刘表，刘表嫉妒刘备的才华，一直不敢重用。现在如果刘备和刘表的儿子们能同心协力的话，我们应该去安抚他们，和他们结盟，如果他们相互争斗的话，那我们就可以趁机把荆州给打下来。
于是便请求孙权让他去荆州以吊唁刘表为名，打探荆州的局势，并和刘备商量联盟起来共同对付曹操的事情。孙权听从了鲁肃的建议，于是鲁肃马上收拾一应物品前往荆州。
鲁肃到了夏口的时候得到消息说曹操已经向荆州发兵了，一听到这个消息鲁肃可着急了，要知道荆州一旦落入曹操手中，江东可就陷入危机了。于是日夜兼程的往荆州赶，到了南郡的时候又听说刘表的儿子刘琮已经献出了荆州向曹操投降了，刘备已经准备渡江南撤了，鲁肃当机立断，马上去找刘备。紧赶慢赶的在当阳长阪找到了刘备，于是就把孙权派他来的用意告诉了刘备，问起刘备下一步打算去哪时，刘备说要去投靠苍梧太守吴巨，鲁肃就告诉刘备吴巨是个庸才，跟着他没什么前途，还是和我们联合起来揍曹操吧，接下来又详细说了江东现在的实力，刘备听完仔细琢磨了一下，决定和江东合力收拾曹操。
话说当时诸葛亮也在，鲁肃和他挺聊得来的，当天就建立了友谊，后来又得知诸葛亮是诸葛瑾的弟弟，鲁肃就更喜欢他了。有了这层关系，刘备就派诸葛亮跟鲁肃前往柴桑去见孙权，商量联盟的对抗曹操的事情。
当孙权得知曹操准备渡江东侵的时候，心里还是有点慌的，毕竟当时孙权还很年轻，才二十多岁，于是就召集手下将领一起商量，可是大家都劝孙权投降曹操，只有鲁肃一直坐在那里不说话。
商量了半天，孙权突然有些内急，就起身要去上厕所，这个时候鲁肃也跟来了，孙权知道鲁肃有话要单独对他说，于是就问他现在该怎么办？鲁肃就说了，刚才听他们讨论都是在害你，你可不能听他们的意见，并且说，我鲁肃可以去投降曹操，他们任何一个人也都可以去投降曹操，但只有你不能投降，为什么呢？如果我们去投降了曹操，曹操首先应该把我们送回自己的家乡，然后再品评我们的我们声明地位去封赏，再不济也能做个小官。然后再交结同僚，慢慢的升官还是有机会做个州郡长官的。
可是你不一样啊，你现在是一方霸主，你要是投降了曹操，曹操该怎么安置你呢？给你村长你会干吗？别说村长了，给你个县长你会干吗？而且你是江东之主，曹操怎么可能留着你，恐怕少不了被杀的命运啊！还希望你早做打算，不要再听他们的意见了。这一番话算是说到孙权心坎里去了，这时候周瑜还在外地，鲁肃便劝孙权召周瑜回来共商大计。周瑜回来以后也劝说孙权和曹操开战，于是孙权彻底打消了投降的念头，并一剑斩掉桌角来威慑众人，由此可见，孙权也是个暴脾气。
赤壁之战后孙权对鲁肃更加敬重，后来刘备派人来见孙权，请求借荆州一事（其实就是荆北南郡），吕范等人又劝说孙权扣押刘备，就连还在外地的周瑜都是这个意思，只有鲁肃劝孙权以大局为重，把荆州借给了刘备，后来也是鲁肃提议让孙权把妹妹嫁给的刘备，不过孙权的妹妹并不叫孙尚香，因为在古代以单名为贵，双名为贱，所以很多人取名都是取单字，至于孙权的妹妹叫什么名字，史书没有记载。
周瑜病危时给孙权写了一封信，信中力荐鲁肃来接替自己的位置，孙权接受了周瑜临终前的建议，立即封鲁肃为奋威校尉，总领军队，周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。鲁肃开始时驻守江陵，后移兵下驻陆口。威望恩义，大行于众，部属增加万余人，被任命为汉昌太守、偏将军。建安十九年（公元214年），鲁肃跟随孙权攻破皖城，担任横江将军。
在这之前，周瑜、甘宁等人曾劝说孙权攻打益州的刘璋，孙权也为此事征求过刘备的意见，刘备便以刘璋和自己是同宗为由，劝说孙权放过他，还说一听到要攻打蜀地的话自己就会感到恐惧不安。身为大舅哥的孙权就听了刘备的意见，结果不久后刘备自己就带兵进入了蜀地，并留下关羽镇守荆州，这可把孙权给气坏了。
刘备平定益州后，孙权便要求刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡，刘备是什么人，折腾了半辈子才得到这些地盘，你说还就还，怎么可能。于是孙权就派吕蒙率军攻打这三郡，长沙、桂阳两郡都投降了，只有零陵太守郝普据守不降。消息传到刘备那里，可把刘备气坏了，于是亲自领了五万兵马从成都赶到公安坐镇，派关羽领兵三万去争夺吕蒙占领的三郡。
孙权也不示弱，好家伙，你有兵难道我没有吗？于是派鲁肃领了一万人马驻守益阳和关羽对抗。要说鲁肃这个人稳重呢，考虑事情比较长远，能看到别人看不到的地方，他担心这边两家正打得热闹的时候，曹操会趁机发难，毕竟赤壁之战毁了曹操几十万大军，曹操怎么可能不记仇呢？一旦曹操抓住机会派兵来个趁火打劫，乘虚而入什么的，到时候两家可就倒霉了。
于是，鲁肃为了大局考虑，便邀请关羽见面，并提出各自把兵马布置在百步之外，只有将军们各带单刀赴会，鲁肃做出这个决定后手下的部将们都劝他不要轻易把自己置身险地，要知道关羽是谁啊，那可是能在万军之中取敌将首级的人物啊，你鲁肃和他单独见面万一给他惹毛了还能活着回来吗？但是鲁肃就不怕这个。这就是我们熟知的单刀赴会了，不过和小说里不同的是，单刀赴会的是鲁肃，并不是关羽，同样是为了凸显关二爷才强加上去给关二爷脸上贴金的。
在会上鲁肃多次指责关羽说：“我们当初真心实意的把荆州借给你们落脚，现在你们既然已经得了益州，就应该把荆州还给我们，既然没有归还的意思，那还给我们三郡总可以吧，就这你们居然都不答应，太不要脸了！”并在会上大声训斥关羽带来的一个将军，言辞非常严厉，训得关羽都接不上话了，但是单刀会并没有讨论出结果，双方僵持不下，战争随时可能爆发。
这时刘备得到消息称曹操率大军攻打汉中等地，这下刘备可着急了，要知道当时刘备刚刚平定益州，要是在这个节骨眼上孙权和曹操合起伙来揍自己的话，自己可就满盘皆输了啊！于是刘备打算认怂，就派人和孙权讲和，并提出和孙权平分荆州，后来经过商议，决定以湘水为界，江夏、长沙、桂阳三郡归孙权，南郡、武陵、零陵三郡归刘备，两家罢兵言和，刘备这才转过身来对抗曹操。
建安二十二年（公元217年）鲁肃病逝，享年四十六岁，也可以说是天妒英才了。鲁肃死后孙权亲自为他举办丧事，并参加了他的葬礼，可见鲁肃在孙权心中的重要性。
鲁肃的一生虽然有些短暂，但是他为东吴所做出的贡献却很大，尤其是促成了孙刘两家的联盟，直接奠定了三分天下的局面，也难怪孙权把他比作东汉初年汉光武帝手下“云台二十八将”之首的邓禹了。