因黄药师只有下卷经书，自负可以从下卷中自创上卷内功基础，因而发誓若不练成经中所载武功，便不离桃花岛一步。
陈玄风、梅超风互生爱慕，恐黄药师性格怪癖不予应允，决定窃取了师父的《九阴真经》下卷后逃走。黄药师后来得知，一怒之下挑断其余弟子腿筋，全部逐出师门。
冯衡为了安慰黄药师，再想把经文默写出来。但因不懂含义多半忘记，因而苦思几日几夜写下了七八千字而导致流产生下黄蓉，自己因此逝世。
日后周伯通得知其受骗于黄药师二人，为防上册经书被盗，于是携带《九阴真经》上卷经书前往黄药师居所桃花岛追讨经文，其时冯衡已死，黄药师又因周伯通言语相激，与之展开激烈交战，使出“弹指神通”射断周伯通双脚，从此困周伯通于岛上十五年。多年之后发现黄蓉为周伯通送酒及食物，因而责骂她，黄蓉和父亲赌气从而由浙江一路北上。
黄药师为了找寻女儿打破誓言离开桃花岛，在太湖归云庄发现了黄蓉、郭靖及为救杨康而来的梅超风。随后黄药师将陆乘风重收门下，授予“旋风扫叶腿法”以便恢复行走，并准许其传授桃花岛武功给陆冠英。并得知武眠风已死，黄药师吩咐梅超风找寻《九阴真经》和将其他弟子及家属带至归云庄。黄药师因觉得郭靖是洪七公的弟子并打败了自己徒弟而觉得气愤，并出手攻击郭靖，但因黄蓉跳入太湖之中要挟而作罢。
在郭靖和欧阳克来桃花岛上向黄蓉求婚，黄药师出了三道题目，郭靖经“北丐”洪七公和周伯通协助下赢得黄蓉。
在临安府牛家村，黄药师从沙通天、彭连海、杨康等人手中救下了陆冠英、程瑶迦、傻姑。虽然饶过沙通天等人性命但逼迫他们从自己胯下钻过。因之前听到尹志平对桃花岛出言不逊，便出手教训他，尹志平却宁死不屈，辱骂黄药师，黄药师因此欣赏他的傲骨，放他而去。随后为互相只认识了先后两天的徒孙陆冠英和程瑶迦主婚。
后来全真七子被裘千丈所骗误以为周伯通被黄药师所杀，因而在牛家村内与黄药师展开激烈交战，黄药师功夫着实了得，在“全真七子”的最大绝学“天罡北斗阵”之下，仍然能凭“落英神剑掌”等高超武功以一敌七维持平手局面。但欧阳锋突然出手所致谭处端和梅超风被杀死，黄药师也被欧阳锋嫁祸于身。后来江南七怪赶到，黄药师决心为梅超风报了杀夫之仇而准备杀死江南七怪，但因郭靖、黄蓉出现而作罢，并为受伤的郭靖治好了伤。随后得知了傻姑正是曲灵风之女，因而将傻姑收入门下并传授武功。
在牛家村外的树林中，黄药师得知郭靖原来在蒙古早有亲事，本欲出手杀死郭靖，但在黄蓉的乞求下而作罢，并感叹黄蓉对郭靖已经爱之入骨，随后飘然而去。
全真派因欧阳锋嫁祸，误将黄药师当作杀害谭处端的凶手，大举上门寻仇，欧阳锋和杨康趁机也来到桃花岛，意欲趁火打劫，但黄药师听从了江南七怪的建议，乘船离开桃花岛，避开全真派，在嘉兴遇见郭靖和丘处机，被急欲寻仇的两人追杀到烟雨楼，再和全真派交战，黄药师看破了全真派天罡北斗阵的弱点，全真派诸人不是黄药师的对手，但郭靖加入天罡北斗阵，黄药师反而难以脱身。
烟雨楼大战里，黄药师听从女儿黄蓉的请求，负责保护江南七怪中唯一幸存的柯镇恶，即使柯镇恶侮辱于他，黄药师也不计较。
烟雨楼大战后，黄药师护送洪七公回桃花岛养伤，一年后洪七公伤势彻底痊愈，黄药师和洪七公便先后离岛，前往华山参与华山论剑。
第二次华山论剑，黄药师三百招内仍无法击倒郭靖，自认落败；后来逆练《九阴真经》的欧阳锋突然出现，黄药师运起“弹指神通”，哪知遭欧阳锋怪异无伦，一口咬住黄药师食指，无奈之下，连黄药师只得默认他“武功天下第一”。
郭靖、黄蓉参与华山论剑之后，由黄药师主持成婚，在桃花岛归隐，黄药师性情怪僻，不喜热闹，与女儿女婿同处数月，不觉厌烦起来，留下一封书信，要另寻清静之地闲居，径自飘然离岛。
经过江南陆家庄时，黄药师使用“弹指神通”压倒性的力量轻松制服“赤练仙子”李莫愁，并破了她的“冰魄银针”，顺道救走了程英，将她收作关门弟子。
后来程英、杨过、陆无双遭遇李莫愁，黄药师便帮助解围。与杨过一见如故，并愿意收杨过为徒，好让杨过与小龙女在一起，杨过却不愿屈服于礼法，使黄药师对其更加另眼相看。后来李莫愁说以多欺少，黄药师不愿与她相争，后来便传授杨过能克制李莫愁武功的“弹指神通”和玉箫剑法后离去。
在郭襄16岁生日之际，运用弹指神通击杀霍都，并与杨过一同来到英雄大会比武台。随后杨过使用“黯然销魂掌”与黄药师一同赶跑潇湘子、尹克西等人，并随后得知世上并无”南海神尼“。
蒙古大军围困襄阳、郭襄被金轮法王所抓，黄药师、一灯、周伯通相助郭靖黄蓉守城。黄药师摆下奇门术数二十八宿大阵与蒙古大军周旋，后来杨过赶到击败金轮法王射杀蒙哥，从而解了襄阳之围。
后黄药师与众人准备去华山祭拜洪七公、欧阳锋，恰逢一群庸人争夺天下第一，赶跑他们之后黄药师等人重新确立天下五绝，黄药师仍为“东邪”