出征前，亲友来给马援送行。马援对老友谒者杜愔说：“我受国家厚恩，年龄紧迫余日已经不多，时常以不能死于国事而恐惧，现在获得出征机会，死了也心甘瞑目，害怕的是一些长者家儿或在左右，或参与后事，特别难以调遣，我独为此耿耿于心啊。”
建武二十五年（49年），马援率部到达临乡，蛮兵来攻，马援迎击，大败蛮兵，斩俘两千余人，蛮兵逃入竹林中。
此前，当部队到下隽时，有两条路可走，一是经壶头山，一是经充县。
经壶头山，路近，但山高水险，经充县，路远，粮运不便，但道途平坦。
究竟该从哪儿进发，刘秀开始也拿不定主意。耿舒，就是马援在出发时说的那些权贵子弟中的一个，想从充县出发，而马援则认为，进军充县，耗日费粮，不如直进壶头，扼其咽喉，充县的蛮兵定会不攻自破。
两个人意见不一致，便上表说明情况，请皇帝裁决，皇帝同意马援的意见。
三月，马援率军进驻壶头，蛮兵据高凭险，紧守关隘，水势湍急，汉军船只难以前进。
加上天气酷热难当，好多士兵得了暑疫等传染病而死，马援也身患重病，部队陷入困境。
马援命令靠河岸山边凿成窟室，以避炎热的暑气。虽困难重重，但马援意气自如，壮心不减。
每当敌人登上高山、鼓噪示威，马援都拖着重病之躯出来观察了望敌情。手下将士深为其精神所感动，不少人热泪横流。
但耿舒却在此时写信给其兄好畤侯耿弇，告了马援一状：“前次我上书建议当先进攻充县，粮虽难运而兵马得以展开使用，军人数万争先奋进。今困在壶头不得进，大众忧郁将死，实可痛惜。
前次到临乡，贼无故自己到来，当时如果乘夜攻击，就可消灭掉。伏波用兵像西域的贾胡，到一处后就止步不前，因此失利。今果然困于疾疫，都如我所预言的一样。”耿弇收到此信，当即奏知刘秀。
刘秀就派虎贲中郎将梁松去责问马援，并命他代监马援的部队。梁松到时，马援已死。
梁松旧恨难消，乘机诬陷马援。刘秀大怒，追收马援新息侯印绶。
梁松对马援素有怨恨，原因比较复杂。一是马援写信告诫晚辈，梁松曾受到牵累。
马援当年南征交趾，在前线听说侄儿马严、马敦到处乱发议论，讥刺别人，而且跟一些轻狂不羁的人物结交往来，便立即写信劝诫他们。
信中举杜季良之例，杜季良当时正任越骑司马，他的仇人以马援此信为据，上奏章控告他，说他：“行为轻薄，乱群惑众，伏波将军从万里外写信回来以他训诫兄子，而梁松、窦固与之交往，将煽动轻佻虚伪，败乱我中华。”
刘秀览此奏章，把窦固、梁松召来严加责备，并且把奏章和马援的信给他们看。
二人叩头流血，才免去罪过，结果杜季良被罢官，龙伯高则被升任零陵太守，可重建汉室基业的刘秀却依然还是没有替马援平反，
虽然马援很早便跟随着他南征北战，为恢复大汉基业立下了很大的功劳，但是有些时候谗言还是能盖过很多东西的。
左右中一名熟悉马援事迹的人道：“将军说的是，如此忠勇之士落得如此下场的确是可惜了，但好在两代之后的汉章帝给他平反了。”