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弘光元年，改元之后不但未能给南京小朝廷带来丝毫的新气象，相反，党争越发激烈，大悲和尚一案闹了两个月，接着又来真假太子案，童妃案，把南京闹得乌烟瘴气。
与此同时，大学士史可法遣总兵高杰徇河南，正月十一日，高杰入睢州前，秦牧派来的夜不收人员警告高杰，许定国已有心投清，莫轻兵入城，其部下也纷纷劝高杰不可轻身涉险。
但在许定国派两个儿子前来做人质之后，傲慢的高杰还是带少量人马进睢州城赴宴了。
许定国成功诱高杰入睢州后，于睢州兵部尚书袁可立府第藏下大厅内大宴高杰，侑以歌妓美酒。将高杰灌醉，半夜起伏兵杀死高杰。然后许定国北渡黄河向豪格投降。
督师史可法闻讯顿足长叹：“中原事不可为矣，国事尽被许贼所坏”。
其实睢州之变，高杰虽然被许定国暗算了，但他的二十万大军并没有什么损失。
史可法本来应该趁高杰部将因许定国诱杀主帅，投降满清后产生的同仇敌忾之意，改变原先西去洛阳与清军合剿李自成的计划，收拢高杰部稳住河南。
时清军主力分两路，由多铎和阿济格率领，一路在潼关攻打李自成，一路远在陕北榆林与高一功、李过大战，河南和山东兵力极为薄弱，只有豪格的少量清军在黄河北面观望，史可法接管高杰部后是大有可为的。
然而史可法大叹一声中原事不可为后，竟掉头便跑。
高杰部下二十多万大军也跟着南逃，在南逃过程中，大分部溃散。
高杰手下士兵有很多是随孙传庭大败过李自成的关中劲卒，孙传庭在潼关战败后，这些士兵随高杰一路退走山西，窜入河南；
由于高杰军法不严。这些陕西劲卒虽然军纪散漫，但战力不差，之前在淮南抢地盘时，就曾打败过黄得功部。
史可法不思收拢军队，悲呼南逃，致使这支军队溃散，实在可惜。
江苏沛县有个文人叫阎尔梅，他是史可法的幕僚，他力劝史可法收拢这支军队，“渡河复山东。不听；劝之西征复河南，又不听；劝之稍留徐州为河北望，又不听”。
就这样，史可法一路逃到了扬州。
高杰所部二十多万大军一轰而散，扬州以北成了不设防的地区。
对史可法大失所望的阎尔梅因此写了首诗讽刺他：
左右有言使公惧，
拔营退走扬州去。
两河义士雄心灰，
号泣攀辕公不驻。
此时，清军主力正在兵分两路攻打陕西，一路由英亲王阿济格率领。吴三桂为前锋；一路由豫亲王多铎率领，孔有德为前锋。
李自成亲率十多万大军迎战潼关，二月，清军运来红衣大炮猛轰。眼看潼关守不住，加上李过守卫的延安被阿济格一路清军攻陷，李自成匆匆退回西安，焚毁室庐。带着家眷辎重，出蓝田口，向商州、南阳逃窜。关中由此落入清军手中。
紧接着多尔衮传令留英亲王阿济格继续追击李自成，令多铎率大军回师河南，奔袭江南；
清军多为骑兵，行军速度之快极为惊人。
开封、归德等诸州县望风而降。包括江北四镇中的刘泽清和刘良佐，也一并降了多铎。清廷褒奖多铎功劳，赐嵌珠佩刀、金鞓带。
西路阿济格率吴三桂、尚可喜等数万劲旅，对李自成紧追不舍，在商州、邓州等地连败李自成，并斩李自成手下大将刘宗敏，大顺军许多家眷被清军追获，下场惨不忍睹。
李自成二十万大军被追得如丧家之犬，因担心清军有红衣大炮襄阳守不住，竟然连襄阳也放弃了，留一部分部队依汉水南岸阻击后，大军继续南逃，一路逃向随州，直走武昌。
风雨飘摇，南京君臣还在忙着平息真假太子案，同时阮大铖也利用这些机会，大翻逆案，东林党不甘示弱，在这个时候竟联合左良玉清君侧。
左良玉正担心无法抵抗多铎，与东林党一拍即合，号称四十万大军逼向南京，朝廷急招黄得功和秦牧勤王。
多铎率领的清军顺势而下，与大股降兵克泗州，渡淮河趋扬州。
西面，张献忠率十万大军打着抗清的旗号，北上汉中，准备趁阿济格南下荆襄追击李自成，关中兵力空虚之机，夺取关中。却在凤凰山一带遭到何洛会率领的清军袭击。交战中张献忠身中流箭而亡。